FACTORES ANGIOGÉNICOS: TAMIZAJE Y PREDICCIÓN DE LA PREECLAMPSIA EN EL CORTO PLAZO.

Los desórdenes hipertensivos del embarazo son alteraciones comunes que pueden generar complicaciones para la madre y el feto durante y después de la gestación (1). La preeclampsia, la hipertensión gestacional y la hipertensión crónica son los trastornos habitualmente descritos en los cuales el tiempo de aparición, la hipertensión arterial y la pérdida de proteínas por la orina, son los síntomas y signos claves para el diagnóstico. La preeclampsia está definida como aquella hipertensión nueva que se diagnóstica después de la semana 20 de gestación con proteinuria significativa asociada. La hipertensión gestacional se considera como aquella hipertensión que se presenta después de la semana 20 de gestación sin proteinuria asociada. Finalmente, la Hipertensión crónica es aquella que se presenta antes de la semana 20 de gestación o en mujeres que conocían de su hipertensión antes del embarazo (2).

La preeclampsia es un trastorno que se presenta en 2-8% de la población de gestantes llevando a cerca de 70.000 muertes por año en el mundo. Existen múltiples pacientes que no cumplen la totalidad de los criterios diagnósticos de preeclampsia con un riesgo incrementado por la dificultad para su identificación y la toma de decisiones clínicas (3).  Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la enfermedad son la historia de preeclampsia, hipertensión crónica, diabetes mellitus pregestacional, gestación múltiple, obesidad y síndrome antifosfolípidos.  Otros factores de riesgo menores son historia clínica de Lupus Eritematoso Sistémico, antecedente de abrupcio placentario o enfermedad renal crónica entre otros (1).

Clínicamente una paciente con preeclampsia se puede presentar de diversas maneras; los síntomas y signos habituales son hipertensión, proteinuria, edema, cefalea, náuseas, visión borrosa o fosfenos y  dolor epigástrico; sin embargo, la diversidad de síntomas y su frecuencia de presentación limitan su utilidad, por lo que las ayudas diagnósticas de laboratorio y ecográficas, surgen como alternativas valiosas para la detección temprana de la enfermedad y la implementación de acciones que permitan prevenir complicaciones para la madre y el feto (eclampsia, restricción del crecimiento uterino, Síndrome de HELLP, entre otros) (1)

Aún falta mucho por entender de la fisiopatología de la Preeclampsia y el rol específico de la placenta en el desarrollo de la enfermedad.  El modelo actual explica como en la primera fase, durante la placentación, ocurre una inadecuada invasión trofoblástica llevando a una formación incompleta de las arterias espirales, lo que contribuye a la isquemia de la placenta. En la segunda fase, puede predominar la liberación a la circulación materna de factores anti angiogénicos desde una placenta isquémica llevando a un daño endotelial sistémico. Otras vías involucradas en la preeclampsia, son la Heme Oxigenasa, la vía de óxido nítrico y el estrés oxidativo entre otras. (4)

Los factores angiogénicos han ganado relevancia desde 2003 cuando se describió la presencia del antagonista soluble del receptor Tirosin Quinasa (sFlt-1), el cual es una variante del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El sFLt-1 al estar soluble en plasma antagoniza con el factor de crecimiento placentario (PlGF) primando el efecto antiangiogénico en la circulación materna. De igual manera, la Endoglina soluble (sEng) se ha visto incrementada en mujeres con preeclampsia; esta molécula puede unirse al Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-β) bloqueando su acción proangiogénica. (4)

La predominancia de factores antiangiogénicos sobre los angiogénicos se ha empezado a utilizar en diferentes momentos de la gestación bajo diferentes estrategias diagnósticas.  En 2017, la Fetal Foundation Medicine (FMF) definió un algoritmo de tamizaje que permite establecer en el primer trimestre de la gestación, el riesgo de desarrollar preeclampsia; este riesgo se calcula utilizando los factores de riesgo maternos, la presión arterial media materna, el índice de pulsación de las arterias uterinas, la medición del PlGF y la proteína plasmática asociada al embarazo (PAPP-A).  Este algoritmo se utilizó para la evaluación del riesgo en el estudio ASPRE(5) en el que se evaluó la utilización de Aspirina en bajas dosis en mujeres gestantes con alto riesgo, para evaluar su impacto en el desarrollo de preeclampsia pretérmino.  Los resultados mostraron que de las mujeres que utilizaron Aspirina, solo el 1,6% desarrollaron preeclampsia pretérmino comparado con el grupo placebo donde el 4,3% de las mujeres desarrolló la enfermedad. Por lo anterior se concluyó que la utilización de Aspirina en mujeres identificadas como de alto riesgo para preeclampsia, resulto en una baja incidencia de preeclampsia al nacimiento. (5)

La complejidad de la fisiopatología de la preeclampsia, lleva a que su diagnóstico sea un desafío; en este sentido, la relación sFlt-1/PlGF se ha convertido en un marcador prometedor dado que refleja  el imbalance entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos (6).  Desde tempranas fases del embarazo, los dos marcadores podrían verse alterados sugiriendo cambios en la perfusión placentaria.  La articulación de los marcadores séricos con parámetros ecográficos, como alteraciones en la perfusión placentaria, podrían incrementar significativamente la sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de preeclampsia. Mujeres gestantes con menos de 34 semanas y valores incrementados de la relación sFlt-1/PlGF tienen un riesgo incrementado de desordenes hipertensivos del embarazo, ruptura de placenta, necesidad de soporte inotrópico y requerimiento de intubación endotraqueal. (6)

En 2016, el estudio PROGNOSIS se realizó con el propósito de evaluar la predicción en el corto plazo de la aparición de la preeclampsia.  Este estudio observacional multicéntrico evaluó prospectivamente como la relación sFlt-1/PlGF podría predecir la ausencia o presencia de preeclamsia en mujeres con sospecha clínica entre las 24 y 36 semanas de embarazo. El estudio contó con dos fases: durante la primera fase se evaluaron 500 mujeres en las que se documento que un punto de corte menor o igual a 38 para la relación sFlt1/PlGF podría representar un valor predictivo negativo significativo para preeclampsia. Posteriormente, en la fase de validación, se encontró que en 550 mujeres gestantes con sFlt-1/PlGF menor a 38 tenían un valor predictivo negativo del 99,3% (IC95% 97,9- 99.9) de no desarrollar preeclampsia en la siguiente semana (sensibilidad 80% – especificidad 78,3%)(7). Por el contrario, un resultado por encima de 38, tiene un valor predictivo positivo de 36,7% (IC95% 28,4 – 45,7%) con una sensibilidad del 66% y una especificidad del 83% (7). De esta manera, la utilización de la relación sFlt-1/PlGF en mujeres con sospecha clínica de preeclampsia podría ser de utilidad para aumentar la precisión en el diagnóstico, así como la optimización de la utilización de los recursos para la atención de las pacientes teniendo en cuenta la posibilidad de estratificar el riesgo de desarrollar preeclampsia basado en los factores angiogénicos. (8) (9)

La sospecha clínica, los hallazgos ecográficos y la evaluación de la circulación uteroplacentaria a través de factores angiogénicos, son elementos claves para la detección temprana y la prevención de la preeclampsia. La investigación en nuevos biomarcadores y nuevas indicaciones de los ya existentes, será clave para impactar positivamente en la prevención, diagnóstico temprano, tratamiento y prevención de complicaciones de esta enfermedad.

 

Bibliografia

 

1. Sarosh Rana ELJGSAK. Preeclampsia. Pathophysiology, Challenges, and Perspectives. Circ Res. 2019; 124: p. 1094-1112.
2. Ministerio de Salud y Protección social – Colciencias. Guías de Práctica Clínica para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio. ; 2013. Report No.: Guía No. 11 – 15.
3. Rojas-Arias JL, Ortiz-López LD, Orduña-Aparicio WJ, Quintero-Loaiza CA, Acuña-Osorio E, al e. Characterization of Atypical Preeclampsia. Fetal Diagnosis and Therapy. 2015 Aug; 38(2): p. 119-225.
4. Elizabeth Phipps DPWBBJ. Preeclampsia: Updates in Pathogenesis, Definitions, and Guidelines. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: p. 1102-13.
5. al. RDe. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. The new england journal of Medicine. 2017 Aug; 377(7): p. 613-22.
6. Helmo F MADMAea. Angiogenic and antiangiogenic factors in preeclampsia. Pathology – Research and Practice. 2018; 214: p. 7-14.
7. Zeisler H LEVSEa. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N engl j med. 2016 jan; 374(1): p. 13-22.
8. Dietmar Schlembacha MHCWMV. Diagnostic utility of angiogenic biomarkers in pregnant women with suspected preeclampsia: A health economics review. Pregnancy Hypertension. 2019; 17: p. 28-35.
9. NICE. PlGF-based testing to help diagnose suspected pre-eclampsia (Triage PlGF test, Elecsys immunoassay sFlt-1/PlGF ratio, DELFIA Xpress PlGF 1-2-3 test, and BRAHMS sFlt-1 Kryptor/BRAHMS PlGF plus Kryptor PE ratio). [Online].; 2016 [cited 2020 July. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/dg23.

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